Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die epigenetische Regulation vom Stoffwechselzustand abhängig ist und spezifische Stoffwechselfaktoren in neuronale Funktionen impliziert, die das Verhalten steuern. In Neuronen beruht die Acetylierung von Histonen auf dem Metaboliten Acetyl-CoA, der durch chromatingebundene Acetyl-CoA-Synthetase 2 (ACSS2)2 aus Acetat hergestellt wird.
Bemerkenswert ist, dass der Abbau von Alkohol in der Leber zu einem raschen Anstieg des Acetatspiegels im Blut führt, weshalb Alkohol eine Hauptquelle für Acetat im Körper ist. Die Histonacetylierung in Neuronen kann daher unter dem Einfluss von Acetat stehen, das aus Alkohol gewonnen wird, mit möglichen Auswirkungen auf die alkoholinduzierte Genexpression im Gehirn und auf das Verhalten.
Hier zeigen wir anhand der in vivo-Markierung stabiler Isotope in Mäusen, dass der Alkoholmetabolismus zur raschen Acetylierung von Histonen im Gehirn beiträgt, und dass dies zum Teil durch die direkte Ablagerung von Acetylgruppen, die vom Alkohol abgeleitet sind, an Histone in einer ACSS2-abhängigen Weise geschieht.
Eine ähnliche direkte Ablagerung wurde bei Mäusen beobachtet, denen schwer markiertes Acetat in vivo injiziert wurde. Bei einer trächtigen Maus führte die Exposition gegenüber markiertem Alkohol zum Einbau von markierten Acetylgruppen in das Gehirn des trächtigen Fötus.
In isolierten primären Hippocampus-Neuronen induzierte extrazelluläres Acetat ex vivo Transkriptionsprogramme im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis, die empfindlich auf eine ACSS2-Inhibition reagierten.
Wir zeigen, dass alkoholbedingtes assoziatives Lernen ACSS2 in vivo erfordert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch die ACSS2-abhängige Acetylierung von Histonen im Gehirn eine direkte Verbindung zwischen dem Alkoholstoffwechsel und der Genregulation besteht.
Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation | Link zur Quelle
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